El Siglo XVIII
A pesar de que hacía tiempo había dejado de ser capital, el Cusco no perdió su condición de centro neurálgico de los Andes. Y fue justamente allí, en el Valle Sagrado de los Incas, donde se desencadenó la más grande rebelión contra el poder español a fines del siglo XVIII. Tales fueron las dimensiones que alcanzó el movimiento encabezado por Túpac Amaru, que la Corona se vio obligada a reajustar sus políticas y a considerar la posibilidad de que algún día podría perder sus territorios americanos.
La Gran Rebelión
Ninguna rebelión en las colonias americanas llegó a ser tan amenazante para la estabilidad del imperio. A pesar de que en cierta forma se trataba de un hecho anunciado, tomó por sorpresa a las autoridades coloniales y ese descuido contribuyó a que el movimiento alcanzara tales dimensiones.
José Gabriel Condorcanqui, líder del movimiento, fue cacique de Pampamarca, Surimana y Tungasuca, además de próspero comerciante. Las reformas borbónicas afectaron directamente sus intereses y los de los caciques del sur.
Con su apoyo y el de muchos mestizos y criollos, José Gabriel Condorcanqui se sublevó. Un hecho importante que legitimó sus acciones entre la población indígena fue el haber sido descendiente de los incas. Por ese motivo tomó el nombre de Túpac Amaru II, restituyendo así la dinastía de Vilcabamba.

Cronología del movimiento
En noviembre de 1780, Túpac Amaru mandó aprehender al corregidor de Tinta -símbolo de los abusos españoles- y lo hizo ahorcar en la plaza de Tungasuca. Ese mismo mes se reunieron las tropas sublevadas, vencieron en Sangarará y tomaron Lampa y Azángaro, además de otras pequeñas ciudades. La corriente rebelde se extendió rápidamente hacia Moquegua, Arequipa, Tacna y Arica, y comprometió a casi todo el sur andino, que abastecía de mitayos a Potosí. Justamente, uno de los más sentidos reclamos de Túpac Amaru, era la abolición de la mita. A cuatro meses de los sucesos de Tinta, y luego de numerosas victorias, los rebeldes lograron sitiar La Paz pero, al mismo tiempo, Túpac Amaru fue apresado en Tinta y su fin llegó sin demora. Entonces ocurrió uno de los sucesos más crueles de la historia del Perú: el caudillo rebelde fue ejecutado públicamente y, para escarmiento de la población, sufrió terribles torturas en la plaza del Cusco.

Sus extremidades fueron atadas a cuatro caballos, a los que se les ordenó andar con el fin de despedazar el cuerpo del rebelde. Al fracasar en tal intento, José Gabriel Condorcanqui fue decapitado. Pero, antes de morir, tuvo que presenciar la tortura de su esposa, Micaela Bastidas, asistir a su muerte y a la de sus hijos.

El movimiento continuó, ahora liderado por el cacique aymara Túpac Catari, quien se trasladó al Alto Perú. Esta fase, que fue mucho más radical, duró muy poco tiempo.
El siglo XIX, Olvido entre Guerras
El Cusco en el siglo XIX vivió un largo período de abandono. Para muchos era como si la región hubiera caído en un extenso y profundo sueño. Seguía siendo una zona netamente rural, carácter que se fue acentuando a medida que los cusqueños emigraban al campo ante la falta de oportunidades en la ciudad. Los viajeros que se animaron a visitar el Cusco, no dejaron de llamar la atención sobre el olvido en que se encontraba la antigua capital de los Incas.

La Independencia
En 1821, a pesar de que San Martín había declarado la Independencia en Lima, el Cusco continuaba proclamándose realista. Por lo tanto, el poder colonial decidió trasladarse a la antigua capital incaica y gobernar desde allí.

Así, entre 1821 y 1824, el Cusco era prácticamente la única ciudad latinoamericana dominada totalmente por la corona española. A pesar de ello, San Martín legisló con respecto al Cusco y lo convirtió en departamento el 26 de abril de 1822. El 25 de diciembre de 1824, luego de que la Independencia fuera sellada por Bolívar en Ayacucho, las tropas patriotas entraron triunfalmente al Cusco bajo el mando de uno de sus vecinos, Agustín Gamarra. El 9 de enero de 1825 hizo su entrada el Libertador Simón Bolívar, y las fiestas de recibimiento sobrepasaron todo lo esperado. Algunos contemporáneos han llegado a afirmar que, para el Cusco, éste fue el hecho más importante del siglo XIX.

Los estragos de la Guerra
El siglo XIX se cerró con uno de los más nefastos episodios de la historia republicana: la Guerra del Pacífico, que enfrentó a Perú, Bolivia y Chile. Más allá de la pérdida territorial, las repercusiones del conflicto fueron trágicas desde todo punto de vista. En la sierra, el desastre se sumó a décadas de abatimiento. La contienda arrasó cultivos, ocasionó la quiebra de muchos cusqueños y puso fin a la empresa del arrieraje, que había sustentado por más de doscientos años a mestizos e indios. Los únicos que pudieron hacer frente a los avatares de la guerra fueron los comerciantes ingleses, a quienes se deberá el resurgimiento de la región a inicios del siglo XX.
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